一些神經遞質信號系統似乎也與攻擊性有關。最新研究表明，AMPAR在攻擊行為中起著重要作用：人和小鼠跨膜受體調節蛋白（TARP）γ-8的下調引發攻擊性，而Gria3是編碼AMPAR亞單位GluA3的X連鎖基因，Gria3 KO小鼠表現出增強的社交和攻擊行為。此外，有研究發現將AMPA受體亞基GluA3的編碼基因從小鼠基因組敲除，雄性小鼠會表現出強烈的攻擊行為。由于這個發現，位于X染色體上編碼GluA3的基因GRIA3被認為是人類攻擊行為的易感基因。然而迄今為止沒有直接證據表明GRIA3基因和人類的攻擊行為相關。

在此背景下，2022年6月13日，南京大學醫學院石云團隊在《分子精神病學》發表了題為Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human的研究論文，揭示了人類攻擊行為新的遺傳機制。

首先，該團隊在三個歐洲家庭發現了四位具有突發攻擊行為的男性患者。他們的基因組分別攜帶GRIA3基因的罕見變體，造成GluA3亞基上G630R或E787G的突變。功能檢測表明這兩個突變都造成AMPA受體GluA3功能的散失，也就是說，谷氨酸結合到突變的GluA3上，不能介導有效的神經信號傳遞。因此，人類GluA3的功能損壞也會導致攻擊行為，這和基因敲除小鼠的行為范式一致。

那么，普通人群中是否存在影響GluA3的表達水平的遺傳因素，從而導致攻擊行為呢？課題組檢查了GRIA3基因范圍內的單核苷酸多態性位點（SNP）。并發現rs3216834-10G，11G的攜帶者在暴力fanzui服刑人員中遠高于正常對照人群，是一個攻擊行為的風險因素。

為了進一步了解GluA3調控攻擊性的神經機制，課題組將Gria3Y/? 老鼠關在一起后發現它們的皮毛上出現了嚴重的咬傷，而WT鼠沒有出現咬傷，這表明這些小鼠更具攻擊性。而在入侵測試（resident–intruder paradigm test）中，Gria3Y/?小鼠表現出較短的攻擊潛伏期、較高的攻擊頻率和較長的攻擊時間，表明Gria3缺失促進了小鼠的攻擊行為。而高架十字迷宮結果顯示Gria3Y/?小鼠進入開放臂的時間和次數顯著高于WT鼠，即Gria3缺失可以抑制焦慮。

圖1|Gria3Y/?鼠的行為分析

由于mPFC已被證明與人類和嚙齒動物的攻擊行為有關；mPFC的損傷或抑制導致攻擊性。因此，課題組分析了Gria3Y/?鼠mPFC中II/III層錐體神經元（PNs）的突觸AMPAR功能。膜片鉗記錄顯示Gria3Y/?鼠神經元的mEPSCs振幅和頻率都降低，EPSC結果顯示AMPA/NMDA比率下降，即在敲除掉GLUA3后，AMPAR功能受損；此外，兩組小鼠PPR結果沒有差異，即突觸前谷氨酸的釋放沒有受到影響。動作電位記錄顯示相同刺激下，Gria3Y/?鼠神經元峰電位數量低于WT，即Gria3 KO抑制mPFC中PNs的興奮性。

圖2|Gria3Y/? 小鼠mPFC神經元的興奮性降低

那么mPFC中缺乏GluA3是否是攻擊行為的原因呢？

為了探究這個猜想，課題組采用了基于AAV的補救實驗，結果顯示mPFC中重新表達GluA3恢復了第一次攻擊的潛伏期，并減少了入侵測試期間的總攻擊次數和時間。這些結果表明，攻擊性行為至少部分歸因于mPFC中的Glua3功能障礙。

總的來說，本文通過使用突變小鼠和人類樣本，證明AMPAR亞單位GluA3的功能障礙誘發攻擊行為，而mPFC中突觸AMPAR功能的減少可能是攻擊行為的神經基礎。而GluA3可能是防止攻擊行為的關鍵。